Forschungsgruppenleiter

PD Dr. Stefan Geyer
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Forschungsgruppenleiter
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Projekte

Mikrostrukturelle Konnektivität im Gehirn des Menschen: Computermodellierung und Validierung mit Histologie und CLARITY
Anordnung, Länge und mikrostrukturelle Eigenschaften langer Faserverbindungen im zen­tralen Nervensystem sind von größter Bedeutung für die funktionelle Organisation, da sie die Verteilung von Informationen im Gehirn bestimmen. Bisher ist die Diffusionsmagnet­reso­nanztomographie (dMRT) die einzige in vivo Technik zur Kartierung struktureller Lang­streckenverbindungen im menschlichen Gehirn. Allerdings ist die Definition anato­mischer Faserbahnen auf der Basis von Diffusionssignalen immer noch ein mathematisch schlecht gestelltes Problem, was zu einigen großen Einschränkungen führt: Traktographie-Algo­rithmen können "falsche Wendungen" nehmen und falsch-positive oder falsch-negative Ver­bindungen generieren.
Zur Lösung dieses Problems wurde die "mikrostrukturinformierte Traktographie" vorgeschlagen. Es handelt sich um einen neuen Rechenansatz, der jeden mit dMRT berech­neten Fasertrakt mit seinen mikrostrukturellen Eigenschaften, z.B. Metriken für Axon­durch­messer oder -dichte, verknüpft.
In diesem hochgradig interdisziplinären Projekt entwickeln wir einen Rechenansatz für mikrostrukturinformierte Traktographie, der durch multimodale quantitative MRT und ultrahohe räumliche Auflösung diese Einschränkungen zu überwinden versucht. Darüber hinaus entwickeln wir eine fortschrittliche ex vivo Histologie-Analysestrategie, die auf kom­plementären 2D-Techniken (hochauflösende Semidünn- und Ultradünnschnitte) und 3D-Techniken (CLARITY) basiert. Wir verbinden ex vivo Histologie als Goldstandard mit MRT mit dem Ziel, das vorgeschlagene Modell an zentralen Kreuzungspunkten langer Faserbahnen im gut charakterisierten Netzwerk der menschlichen Willkürmotorik zu validieren. Durch die engmaschige Integration von multimodalen biophysikalischen Computermodellen, neuester MRT-Technologie (die deutschlandweit einzigartige Kombination eines Siemens CONNECTOM & 7T MRT-Systems) und fortschrittlichen histologischen Ansätzen (CLARITY in mensch­lichem Gewebe) erwarten wir von diesem Projekt innovative neue Erkenntnisse zu MRT-basierten Computermodellen für in vivo Traktographie.

DFG-gefördertes Projekt SPP 2041

Mikrostrukturelle Konnektivität im Gehirn des Menschen: Computermodellierung und Validierung mit Histologie und CLARITY

Anordnung, Länge und mikrostrukturelle Eigenschaften langer Faserverbindungen im zen­tralen Nervensystem sind von größter Bedeutung für die funktionelle Organisation, da sie die Verteilung von Informationen im Gehirn bestimmen. Bisher ist die Diffusionsmagnet­reso­nanztomographie (dMRT) die einzige in vivo Technik zur Kartierung struktureller Lang­streckenverbindungen im menschlichen Gehirn. Allerdings ist die Definition anato­mischer Faserbahnen auf der Basis von Diffusionssignalen immer noch ein mathematisch schlecht gestelltes Problem, was zu einigen großen Einschränkungen führt: Traktographie-Algo­rithmen können "falsche Wendungen" nehmen und falsch-positive oder falsch-negative Ver­bindungen generieren.

Zur Lösung dieses Problems wurde die "mikrostrukturinformierte Traktographie" vorgeschlagen. Es handelt sich um einen neuen Rechenansatz, der jeden mit dMRT berech­neten Fasertrakt mit seinen mikrostrukturellen Eigenschaften, z.B. Metriken für Axon­durch­messer oder -dichte, verknüpft.

In diesem hochgradig interdisziplinären Projekt entwickeln wir einen Rechenansatz für mikrostrukturinformierte Traktographie, der durch multimodale quantitative MRT und ultrahohe räumliche Auflösung diese Einschränkungen zu überwinden versucht. Darüber hinaus entwickeln wir eine fortschrittliche ex vivo Histologie-Analysestrategie, die auf kom­plementären 2D-Techniken (hochauflösende Semidünn- und Ultradünnschnitte) und 3D-Techniken (CLARITY) basiert. Wir verbinden ex vivo Histologie als Goldstandard mit MRT mit dem Ziel, das vorgeschlagene Modell an zentralen Kreuzungspunkten langer Faserbahnen im gut charakterisierten Netzwerk der menschlichen Willkürmotorik zu validieren. Durch die engmaschige Integration von multimodalen biophysikalischen Computermodellen, neuester MRT-Technologie (die deutschlandweit einzigartige Kombination eines Siemens CONNECTOM & 7T MRT-Systems) und fortschrittlichen histologischen Ansätzen (CLARITY in mensch­lichem Gewebe) erwarten wir von diesem Projekt innovative neue Erkenntnisse zu MRT-basierten Computermodellen für in vivo Traktographie.

Abteilung Neurophysik

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Forschungsgruppe "Anatomische Analyse der Organisation des Gehirns des Menschen und nicht-humaner Primaten"

Mikrostrukturelle Analyse der Organisation des Gehirns – Das ambitionierte Ziel einer magnetresonanztomographischen in-vivo Histologie (hMRT)

Mit struktureller Hochfeld-MRT (Feldstärken von 7 Tesla und mehr) sind Wissen-schaftler heute in der Lage, das menschliche Gehirn mit einer Auflösung bis weit in den Submillimeterbereich zu kartieren. Dies steht in erstaunlichem Gegensatz zu einer weitgehenden Unkenntnis über die mikrostrukturelle Natur der unterschiedlichen MRT-Kontraste. Welche zellulären Bestandteile der grauen und weißen Substanz des Gehirns verursachen diese? Sind es Neurone mit ihren Fortsätzen, Gliazellen, Markscheiden? Spielt Eisen eine Rolle? Drängende, aber weitgehend ungelöste Fragen, die von großer Bedeutung sind sowohl für die Grundlagenforschung (z.B. nicht-invasive mikroanatomische Parzellierung der menschlichen Hirnrinde in strukturelle Module, sog. "In vivo Brodmann Mapping") als auch für die klinische Forschung neurologischer und psychiatrischer Disziplinen (z.B. nicht-invasive histologische Diagnostik pathologisch-anatomischer Veränderungen im Gehirn).

Zur Beantwortung dieser Fragen validieren wir strukturelle MRT-Daten mit histologischen Techniken. Postmortale Gehirne werden mit MRT untersucht, anschließend in Paraffin eingebettet und mit einem konventionellen Mikrotom geschnitten oder aber sie werden tiefgefroren und mit einem Gefriermikrotom oder Kryostat geschnitten. An den Schnitten analysieren wir unterschiedliche Aspekte der Mikroanatomie des Gehirns, z.B. die Zellstruktur (Zytoarchitektonik) mit der "klassischen" Nissl-Färbung oder die Struktur der Markscheiden (Myeloarchitektonik) mit Markscheidenfärbungen. Darüber hinaus untersuchen wir die räumliche Verteilung von chemischen Elementen im Gewebe (z.B. Eisen, Phosphor oder Schwefel) mit protoneninduzierter Röntgenemission (Proton-Induced X-Ray Emission, PIXE) in Kooperation mit der Fakultät für Physik der Universität Leipzig und dem Paul-Flechsig-Institut an der Medizinischen Fakultät. Mit dieser Kombinationstechnik lassen sich MRT-Anatomie und histologische Anatomie direkt miteinander vergleichen.

Zur Anwendung kommen aber auch revolutionäre technische Neuerungen auf dem Gebiet der Histologie, z.B. ein vor wenigen Jahren veröffentlichtes Verfahren, genannt CLARITY. CLARITY transformiert Gehirngewebe durch Extraktion der Lipide in ein optisch transparentes Hydrogel-Polymer. Dieses kann "en bloc" mit Fluoreszenzmarkern für spezifische Komponenten von Neuronen oder Gliazellen (z.B. Markscheidenproteine) inkubiert und anschließend "en bloc" mit einem Laser-Scanning-Mikroskop Schicht für Schicht optisch "geschnitten" werden. Das bislang notwendige mühsame reale Schneiden der Gewebeblöcke mit einem Mikrotom, die Korrektur von Schneideartefakten und die Rekonstruktion eines 3D-Volumens aus den Einzelschnitten entfallen.

Von diesen transdisziplinären Ansätzen erwarten wir – in Verbindung mit biophysikalischen Modellierungsmethoden – detaillierte Aussagen über die histologischen und histochemischen Substrate der unterschiedlichen MRT-Kontraste. Wir sind überzeugt, dass in der Zukunft die "typischen" Werkzeuge für mikrostrukturell-anatomische Hirnforschung, wie Säge, Hammer, Messer und Bohrer teilweise entbehrlich werden – ein magnetresonanztomographischer Scanner genügt!

 
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