Brain Networks

Die Leistungen des Gehirns beruhen auf Austausch, Selektion und Integration von Informationen in komplexen Netzwerken von Nervenzellverbänden. Das übergeordnete Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es Methoden zu entwickeln, um diese Netzwerke zu untersuchen, zu modellieren und zu verstehen. Dazu werden folgende Themengebiete bearbeitet.

  1. Traktographie: Untersuchung der anatomischen Basis der Netzwerke mit Hilfe von MRT-Methoden, insbesondere diffusionsgewichtetem MRT.

  2. Modelle interagierender Nervenzellen: Modelle Beschreibung der dynamischen Interaktion zwischen Nervenzellverbänden und den daraus erwachsenen kognitiven Funktionen mit Hilfe von neuronalen Massenmodellen.

  3. Quellenrekonstruktion: Rekonstruktion von elektrischer Hirnaktivität aus elektroenzephalographischen und magnetenzephalographischen Messungen (EEG und MEG) mit Hilfe von Feldberechnungsmethoden.

  4. Modellierung von Hirnstimulation: Modellierung der biophysikalischen Prozesse bei der Anwendung transkranieller magnetischer und elektrischer Stimulation (TMS und TES).

  5. OPM-Lab: Aufbau eines Labors auf der Basis von optisch gepumpten Magnetometern.
  6. Kognition: Anwendung der oben genannten Methoden auf die Untersuchung der Mechanismen von Musik- und Sprachverarbeitung im Gehirn.


Einführung

Wie können die erstaunlichen Leistungen des Gehirns auf der Grundlage seiner Anatomie und Physiologie erklärt werden? Schon früh entwickelte sich der Gedanke, dass verschiedene Hirnfunktionen in unterschiedlichen Bereichen und Strukturen des Hirns verankert sind. Dieses Prinzip der funktionellen Segregation ist durch zahlreiche Studien belegt. Beispielsweise weiß man, dass bestimmte Bereiche des Cortex für die Wahrnehmung von Gesichtern, Häusern und anderen Objekten zuständig sind. Allerdings ist das Prinzip der Segregation von Hirnregionen allein nicht in der Lage die funktionelle Komplexität von Hirnfunktionen zu erklären. Wir wissen, dass die psychologischen Funktionen des Menschen in hohem Maße voneinander anhängen und mit einander vernetzt sind. So hängen beispielsweise Handlungen von Wahrnehmungen, Aufmerksamkeit, und emotionalem Status in komplexer Weise ab. Man kann also davon ausgehen, dass funktionelle Integration, also die Vernetzung von funktionellen Prozessen, das zweite wichtige Prinzip für die Funktionsweise des Gehirns ist. Wenn man die Anatomie des Gehirns betrachtet, findet man diese These bestätigt: die Nervenzellen und Nervenzellverbände sind in komplexer Art und Weise durch Nervenfasern miteinander verschaltet. Um zu untersuchen, wie das Gehirn seine Leistungen vollbringt, ist es also notwendig die anatomischen Verbindungsmuster zu untersuchen, Modellvorstellungen für die Interaktion zwischen vernetzten Zellverbänden zu entwickeln, sowie diese Modellvorstellungen mit Hilfe von Beobachtungen und Messungen zu validieren und zu konkretisieren. Wie diese Untersuchungen insbesondere auf nichtinvasive Weise am gesunden Menschen durchgeführt werden, soll im Folgenden beschrieben werden.

Traktographie – die Rekonstruktion des Netzwerkes von Nervenfasern

Um den Verlauf der Nervenfasern und damit das Schaltschema des Gehirns zu ergründen, stehen verschiedene klassische Methoden zur Verfügung. So kann beispielsweise die Ausbreitung von Tracer-Substanzen entlang der Nervenfasern beobachtet oder der Verlauf von Nervenbahnen aus Serien von Polarisationslichtaufnahmen von Gewebeschnitten rekonstruiert werden. Alle diese Methoden können jedoch nur an totem Gewebe oder im Tierversuch angewendet werden, so dass eine direkte Untersuchung der Netzwerke, die den spezifischen kognitiven Fähigkeiten des Menschen zugrunde liegen, nicht oder nur eingeschränkt möglich ist. Vor einigen Jahren wurde jedoch eine Technik entwickelt, die es erlaubt mit Hilfe von Magnetresonanztomographie die richtungsabhängige Diffusion von Wassermolekülen zu messen – die so genannte diffusionsgewichtete Magnetresonanztomographie. Da die thermische Bewegung von Teilchen im biologischen Gewebe durch Barrieren, wie etwa Zellmembranen und Myelinscheiden, behindert wird, erlaubt eine solche Messung Rückschlüsse über die Orientierung der Nervenfasern in einem bestimmten Bereich. Mit Hilfe einer mathematischer Modellierungstechnik, der so genannten Traktographie, ist es möglich den Verlauf von Nervenbahnen zu rekonstruieren [1-7]. Mit dieser Methodik ist es also möglich, im lebenden menschlichen Gehirn die anatomische Vernetzung der Hirnareale abzubilden. So konnten beispielsweise separate Hirnnetzwerke für die Verarbeitung verschiedener Grammatikformen rekonstruiert sowie die Entwicklung des Sprachnetzwerkes und die spezifische Interaktion zwischen auditorischer und visueller Perzeption untersucht werden [8-10]. Weiterhin kann man Unterschiede in der Ausprägung der Faserbahnen in Verbindung mit bestimmten Krankheiten oder mit bestimmten besonderen Fähigkeiten quantifizieren. Schließlich bietet die Kenntnis des Faserverlaufs die Möglichkeit, für jeden Abschnitt der Hirnrinde ein spezifisches Verbindungsmuster zu berechnen. Wenn man davon ausgeht, dass die Verbindungen eines bestimmten Hirnabschnitts zu anderen Teilen des Gehirns entscheidend für die Funktion dieses Abschnitts sind, kann man aus dem Vergleich dieser Verbindungsmuster Rückschlüsse auf die Einteilung der Hirnrinde in funktionelle Einheiten ziehen. Man spricht dann von funktio-anatomischer Parzellierung [11-14]. Eine detaillierte Behandlung dieses Themas findet sich in [13]. Mit Hilfe der Traktographie sind wir also in der Lage, die anatomischen Aspekte von sowohl Segregation (durch Erstellen von funktio-anatomischen Parzellierungen) als auch Integration, (durch Berechnung der Verbindungsstärke) aufzuklären. Von entscheidender Bedeutung ist, dass wir dies im lebenden Menschen auf nichtinvasive Weise tun können und daher in der Lage sind diese Information mit spezifisch menschlichen Hirnleistungen in Verbindung zu bringen.

Modelle interagierender Nervenzellen

Die Existenz anatomischer Verbindungen zwischen Nervenzellverbänden trifft lediglich eine Aussage über die Möglichkeit des direkten Austauschs von Informationen. Um zu untersuchen, ob und auf welche Weise diese Hirnareale tatsächlich miteinander interagieren, werden mathematische Modelle herangezogen. Um diese Modelle handhabbar zu halten und gleichzeitig die wesentlichen dynamische Eigenschaften des Nervengewebes zu beschreiben, verwendet man sogenannte Neuronale Massenmodelle bzw. Neuronale Feldmodelle, bei denen jeweils viele gleichartige Neuronen zusammengefasst und durch ein einfaches Modell repräsentiert werden, das die Relation zwischen gemitteltem Input und gemitteltem Output beschreibt. Eine hervorstechende Eigenschaft dieser Modelle ist, dass sie Messungen, zum Beispiel mit Hilfe der Elektroenzephalographie, der Magnetenzephalographie oder der funktionellen Magnetresonanztomographie, voraussagen können [15-17]. Es handelt sich daher um generative Modelle und es ist umgekehrt möglich, die freien Parameter der Modelle, wie zum Beispiel Verbindungsstärken zwischen Hirnarealen, aus gemessenen Daten zu schätzen [15]. Auf dieser Grundlage gelingt es stimulations- oder verhaltensabhängige Messwertevariationen in neuropsychologischen Experimenten auf der Ebene neuronaler Mechanismen abzubilden. Diese Technik wird als Dynamic Causal Modelling bezeichnet. So ist es gelungen, die Wahrnehmung von Abweichungen in einem gleichförmigen Strom von Reizen mit Hilfe selbstorganisierender Interaktionen innerhalb einer Hierarchie von kortikalen Nervenzellverbänden zu erklären [18].

Quellenrekonstruktion

Elektroenzephalographie (EEG) und Magnetenzephalographie (MEG) liefern relativ direkte und millisekundengenaue Informationen über die Arbeit von Nervenzellen. Allerdings beinhaltet das Signal jedes Sensors ein Mischung von Aktivität aus vielen Teilen des Hirns. Um die wirklichen Aktivitätsverläufe (Quellen) in verschiedenen Teilen des Hirns zu rekonstruieren, müssen diese Signale entmischt werden. Dazu ist es zunächst notwendig, den Einfluss jeder Quelle auf jeden Sensor zu quantifizieren. Für die Lösung dieses so genannten Vorwärtsproblems ist die Modellierung der elektrischen Eigenschaften der verschiedenen Kopfgewebe erforderlich. Im zweiten Schritt, muss das inverse Problem gelöst werden. Dieses Problem ist prinzipiell uneindeutig und seine Lösung erfordert sinnvolle Vorannahmen oder zusätzliche Informationen aus anderen Untersuchungsmethoden. Dieser Umstand macht Quellenrekonstruktion zu einem sehr anspruchsvollen Problem, welches aktuell Gegenstand intensiver Forschung ist.

Modellierung von Hirnstimulation

Nichtinvasive Hirnstimulationsmethoden erlauben die Beeinflussung von Hirnaktivität durch von außen eingebrachte elektrische Ströme oder magnetische Felder. Dazu gehören die transkranielle Magnetstimulation (TMS) und the transkranielle elektrische Stimulation (TES). Diese Methoden werden sowohl zur Untersuchung der funktionellen Organisation des Gehirns, als auch für diagnostische und therapeutische Zwecke eingesetzt. Allerdings ist ist der Erfolg der Stimulation oft sehr variabel zwischen Experimenten und Versuchspersonen. Dies liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit an der interindividuellen Variabilität und daran, dass die genauen Mechanismen der Stimulation unbekannt sind. Es ist daher das Ziel unsere Forschung, die gesamte Prozesskette bei der Stimulation zu modellieren, beginnend von den induzierten elektrischen Feldern, über die Beeinflussing von Neuronen durch diese Felder sowie die dadurch veränderte Dynamik neuronaler Netzwerke, bis hin zu den resultierenden physiologischen, klinischen und behavioralen Effekten. Dadurch wird die Voraussagbarkeit von Experimenten und Behandlungen verbessert und der Nutzen nichtinvasiver Hirnstimulationsmethoden in Klinik und Forschung wesentlich erhöht.

OPM Lab

Optisch gepumpte Magnetometer (OPM) sind kleine Geräte, die in der Lage sind, winzige Änderungen von Magnetfeldern bis in die Größenordnung eines einzelnen Femtotesla zu messen. Solche Sensoren verwenden einen Laser, um die Atome eines Alkalidampfes (hier Rubidium) in einen Zustand hoher Energie zu bringen. Die Photonen des Lasers können nur mit niederenergetischen Atomen wechselwirken, d.h. je mehr Atome in den hochenergetischen Zustand gelangen, desto transparenter wird der Dampf für den Laser. Änderungen des umgebenden Magnetfeldes führen zu Veränderungen dieses Gleichgewichts und die Transparenz ändert sich. Dies kann mit einem Photosensor gemessen werden. Seit kurzem sind solche Geräte auf dem Markt erhältlich, z.B. über Quspin (quspin.com).
In der Magnetoenzephalographie können die OPM-Sensoren die üblicherweise verwendeten SQUID-Sensoren bis zu einem gewissen Grad ersetzen. Die OPMs sind relativ klein (12x17x24mm³) und benötigen keine aufwendige Kryotechnik. Außerhalb ihrer Gehäuse bleiben die Sensoren etwa auf Raumtemperatur, während in der Mitte mittels Laserheizung Rubidiumdampf erzeugt wird. Es wird keine wöchentliche Helium-Nachfüllung wie beim klassischen MEG-Gerät benötigt. Auf der anderen Seite arbeiten die OPMs nur bei Hintergrundmagnetfeldern, die schwächer als etwa 50nT sind. Sie haben auch eine viel geringere Bandbreite (etwa 150Hz) im Vergleich zu den klassischen SQUIDs (bis zu 2000Hz). Ihre Vorteile können jedoch neue Wege für die Erforschung des menschlichen Gehirns und Geistes eröffnen.
Ihre geringe geometrische Größe ermöglicht es, die OPM-Sensoren ähnlich wie die Elektroden bei EEG-Messungen an der Kopfoberfläche des Probanden zu platzieren. Eine solche Sensorplatzierung reduziert den Abstand zwischen den Sensoren und dem aktiven Hirngewebe und maximiert somit das Signal-Rausch-Verhältnis der aufgezeichneten Daten. Außerdem ist die Messung weniger empfindlich gegenüber Kopfbewegungen, da sich die Sensoren mit dem Kopf bewegen. Zusätzlich kann der gleiche Satz von Sensoren auch über anderen Körperteilen angeordnet werden, z.B. über dem Rückenmark für eine völlig andere Art von Messungen.
Dies alles ist sehr interessant, allerdings gibt es kein OPM-basiertes Magnetoenzephalographiegerät auf dem Markt. Daher haben wir einen Satz solcher Sensoren gekauft und sind nun mit dem Aufbau des Labors beschäftigt. Das letztendliche Ziel besteht darin, routinemäßig Freiwillige einzuladen und Zeitverläufe ihrer Hirnaktivität aufzuzeichnen, während sie bestimmte kognitive Aufgaben ausführen.

Multimodale Modellierung

Das Ziel der Forschung in der Arbeitsgruppe “Brain Networks” am Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften ist es, die beschriebenen Modelle für die dynamische Interaktion von Nervenzellverbänden mit Information zur anatomischen Vernetzung des Gehirns, gewonnen aus diffusionsgewichteter Magnetresonanztomographie, mit funktionellen Kernspindaten, mit elektro- und magnetenzephalographischen Messungen, und schließlich mit menschlicher Wahrnehmung und Verhalten zu verbinden. Auf diese Weise wird ein sehr mächtiges Instrument zur Erforschung jener biologischen Mechanismen geschaffen, die die Grundlage der kognitiven Funktionen des Menschen bilden.

Literaturhinweise

[1] T.R. Knösche, A. Anwander, M. Liptrot, T.B. Dyrby: Validation of tractography – comparison with manganese tracing. Human Brain Mapping 36(10):4116-34 (2015)

[2] T. Riffert, J. Schreiber, A. Anwander, T.R. Knösche: Beyond fractional anisotropy: extraction of bundle-specific structural metrics from crossing fiber models. NeuroImage 100, 176–191 (2014)

[3] J. Schreiber, T. Riffert, A. Anwander, T.R. Knösche: Plausibility Tracking: A method to evaluate anatomical connectivity and microstructural properties along fiber pathways.  NeuroImage 90, 163-178 (2014)

[4] D.K. Jones, T.R. Knösche, R. Turner: White matter integrity, fiber count, and other fallacies: the do’s and don’t’s of diffusion MRI. NeuroImage 73, 239-54 (2013)

[5] R.M. Heidemann, A. Anwander, T. Feiweier, T.R. Knösche, R. Turner: k-space and q-space: Combining ultrahigh spatial and angular resolution in diffusion imaging using ZOOPPA at 7T. NeuroImage 60(2), 967-978 (2012)  

[6] M. Descoteaux, R. Deriche, T.R. Knösche, A. Anwander: Deterministic and probabilistic tractography based on complex fiber orientation distributions, IEEE Transactions on Medical Imaging 28, 269-286 (2009)

[7] E. Kaden, T.R. Knösche, A. Anwander: Parametric spherical deconvolution: Inferring anatomical connectivity using diffusion MR imaging, NeuroImage 37, 474-488 (2007)

[8] A.D. Friederici, J. Bahlmann, S. Heim, R.I. Schubotz, A. Anwander: The brain differentiates human and non-human grammars: Functional localization and structural connectivity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103(7), 2458-2463 (2006)

[9] J. Brauer, A. Anwander, A. D. Friederici: Neuroanatomical prerequisites for language functions in the maturing brain. Cerebral Cortex 21(2), 459-466 (2011)

[10] H. Blank, A. Anwander, K. von Kriegstein, K. (2011). Direct structural connections between voice and face-recognition areas. The Journal of Neuroscience 31(36), 12906-12915 (2011)

[11] D. Moreno-Dominguez, A. Anwander, T.R. Knösche: A Hierarchical Method for Whole-Brain Connectivity-Based Parcellation. Human Brain Mapping 35, 5000–5025 (2014)

[12] M. Ruschel, T.R. Knösche, A.D. Friederici, R. Turner, S. Geyer, A. Anwander: Connectivity architecture and subdivision of the human inferior parietal cortex revealed by diffusion MRI. Cerebral Cortex 24(9): 2436-2448 (2014)

[13] T.R. Knösche and M. Tittgemeyer: The role of long-lange connectivity for the characterization of the functional-anatomical organization of the cortex, Frontiers in System Neuroscience 5:58. (Epub 2011)

[14] A. Anwander, M. Tittgemeyer, A.D. Friederici, D.Y. von Cramon, T.R. Knösche: Connectivity-based cortex parcellation of Broca’s area, Cerebral Cortex 17(4), 816-825 (2007)

[15] P. Wang, T.R. Knösche: A realistic neural mass model of the cortex with laminar-specific connections and synaptic plasticity – evaluation with auditory habituation, PLoS ONE 8(10) e77876 (2013)

[16] A. Spiegler, T.R. Knösche, K. Schwab, J. Haueisen, F.M. Atay: Modeling brain resonance phenomena using a neural mass model, PLoS Computational Biology 7(12) (2011)

[17] A. Spiegler, S. Kiebel, F. Atay, T.R. Knösche: Bifurcation analysis of neural mass models: impact of extrinsic inputs and dendritic time constants. NeuroImage 52(3), 1041-1058 (2010)

[18] M.I. Garrido, K.J. Friston, S.J. Kiebel, K.E. Stephan, T. Baldeweg, J.M. Kilner: The functional anatomy of the MMN: A DCM study of the roving paradigm. NeuroImage 42 (2), 936-944 (2008)

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