Fast zwanzig Jahre bevor der Tremor in Parkinson einsetzt, beginnen eisenreiche dopaminerge Neurone im Nigrosom 1 der Substantia Nigra abzusterben. Empfindlichere Methoden für das Erkennen dieses Absterben wären in der Lage Parkinson zu früher diagnostizieren und Therapieevaluation zu unterstützen.
Abb. 1: Quantitative Histologie und MRT an einer repräsentativen Substantia-Nigra-Probe. A: Auf einer quantitativen R2*-Karte der Substantia Nigra sind die Nigrosome 1 und 3 (N1 und N3) als Bereiche mit hohen R2*-Werten zu erkennen. B: Auf ultrahochaufgelösten (50 µm) T2*-gewichteten MRT-Aufnahmen sind körnige dunkle Areale in N1 und N3 zu sehen, die dopaminergen Neuronen ähneln. C: Auf einem ungefärbten Gewebeschnitt sind N1 und N3 als Areale mit erhöhter Konzentration dopaminerger Neurone zu sehen (die Neurone wurden zur besseren Sichtbarkeit mit einem braunen Punkt markiert). D: Anatomische Unterteilung von Substantia Nigra (SN; Damier et al., 1999, Brain, 122, 8, 1437–1448), in der das längliche N1 und das runde N3 zu sehen sind. E: Auf einer quantitativen Eisenkarte in N1, die mit PIXE aufgenommen wurde, ist eine erhöhte Eisenkonzentration im Neuromelanin der dopaminergen Neurone zu sehen. F: Auf lichtmikroskopischen Aufnahmen der PIXE-Messregion (E) ist das dunkle Neuromelanin-Pigment der dopaminergen Neurone zu sehen.
Abb. 1: Quantitative Histologie und MRT an einer repräsentativen Substantia-Nigra-Probe. A: Auf einer quantitativen R2*-Karte der Substantia Nigra sind die Nigrosome 1 und 3 (N1 und N3) als Bereiche mit hohen R2*-Werten zu erkennen. B: Auf ultrahochaufgelösten (50 µm) T2*-gewichteten MRT-Aufnahmen sind körnige dunkle Areale in N1 und N3 zu sehen, die dopaminergen Neuronen ähneln. C: Auf einem ungefärbten Gewebeschnitt sind N1 und N3 als Areale mit erhöhter Konzentration dopaminerger Neurone zu sehen (die Neurone wurden zur besseren Sichtbarkeit mit einem braunen Punkt markiert). D: Anatomische Unterteilung von Substantia Nigra (SN; Damier et al., 1999, Brain, 122, 8, 1437–1448), in der das längliche N1 und das runde N3 zu sehen sind. E: Auf einer quantitativen Eisenkarte in N1, die mit PIXE aufgenommen wurde, ist eine erhöhte Eisenkonzentration im Neuromelanin der dopaminergen Neurone zu sehen. F: Auf lichtmikroskopischen Aufnahmen der PIXE-Messregion (E) ist das dunkle Neuromelanin-Pigment der dopaminergen Neurone zu sehen.
Sehr vielversprechend dafür ist die Magnetresonanztomographie (MRT), da das Eisen im Neuromelanin der dopaminergen Neurone den MRT Kontrast stark beeinflusst (Abb. 1). Allerdings sind die genauen Mechanismen der Kontrastbildung in der Substantia Nigra bei Parkinson nicht bekannt, was Rückschlüsse vom MRT-Signal auf das Zellsterben einschränkt. Wir untersuchen den Einfluss von Eisen auf den MRT-Signalabfall, indem wir quantitative 3D Eisenhistologie mit quantitativer MRT an post-mortalem Hirngewebe und biophysikalischer Modellierung verbinden.
Abb. 2: Biophysikalische Modellierung vom R2*-Signalabfall in Nigrosom 1. A: Auf 3D Larmorfrequenzkarten, die aus den quantitativen Eisenkarten errechnet wurden, ist zu sehen, wie dopaminerge Neurone die Larmorfrequenz in ihrer Umgebung stark stören. B: Vorhersagen des R2*-Signalabfalls durch statische Dephasierung (SD; Yablonskiy und Haacke, 1994, MRM, 32, 6, 749-63) stimmen sehr viel besser mit dem experimentell bestimmten Signalabfall und Monte Carlo Simulationen überein (MC; Gagnon et al., 2015, J. Neurosci., 35, 8, 3663–3675) als Vorhersagen einer effektiven Feldtheorie für schnelle Wasserdiffusion (EMT; Kiselev und Novikov, 2002, PRL, 89, 27, 278101). Im Fall der statischen Dephasierung ist die eiseninduzierte R2*-Relaxationsrate proportional zum durchschnittlichen Eisengehalt der dopaminergen Neurone.
Abb. 2: Biophysikalische Modellierung vom R2*-Signalabfall in Nigrosom 1. A: Auf 3D Larmorfrequenzkarten, die aus den quantitativen Eisenkarten errechnet wurden, ist zu sehen, wie dopaminerge Neurone die Larmorfrequenz in ihrer Umgebung stark stören. B: Vorhersagen des R2*-Signalabfalls durch statische Dephasierung (SD; Yablonskiy und Haacke, 1994, MRM, 32, 6, 749-63) stimmen sehr viel besser mit dem experimentell bestimmten Signalabfall und Monte Carlo Simulationen überein (MC; Gagnon et al., 2015, J. Neurosci., 35, 8, 3663–3675) als Vorhersagen einer effektiven Feldtheorie für schnelle Wasserdiffusion (EMT; Kiselev und Novikov, 2002, PRL, 89, 27, 278101). Im Fall der statischen Dephasierung ist die eiseninduzierte R2*-Relaxationsrate proportional zum durchschnittlichen Eisengehalt der dopaminergen Neurone.
Wir haben ein biophysikalisches Modell entwickelt, das die chemische Form von Eisen sowie dessen ungleichmäßige Verteilung auf verschiedene Zelltypen berücksichtigt. Das Modell basiert auf quantitativen 3D Eisenkonzentrationskarten in Nigrosom 1, die wir über quantitative Ionenstrahlmikroskopie (PIXE) und histologische Eisenfärbungen erhalten haben. Wir konnten zeigen, dass das Eisen in dopaminergen Neuronen am stärksten zur effektiven transversalen Relaxationsrate (R2*) beiträgt, einem klinisch oft gemessenen MRT-Parameter. Unser Modellvergleich zeigt, dass diese MRT-Relaxation gut durch ein Modell statischer Dephasierung beschrieben werden kann, in dem die Bewegung der Wassermoleküle vernachlässigt wird (Abb. 2). In dieser Näherung gibt R2* Aufschluss über den durchschnittlichen Eisengehalt von dopaminergen Neuronen (Yablonskiy und Haacke, MRM, 1994, 32, 6, 749-63). Die Präzision unserer Vorhersagen haben wir überprüft, indem wir sie mit MRT-Messungen des durch Eisen verursachten Kontrast verglichen haben, die wir vor und nach chemischer Eisenextraktion bei einer Feldstärke von 7 T aufgenommen haben.
Erstmals ist es uns gelungen, ein mechanistische Modell des eiseninduzierten MRT-Kontrasts in der Substantia Nigra zu entwickeln, das von fundamentalen physikalischen Gesetzmäßgikeiten abgeleitet worden ist und das die quantitative Eisenmikrostruktur berücksichtigt. In Zukunft kann dieses Wissen dazu genutzt werden, neuartige Methoden zur frühzeitigen Parkinsondiagnose zu entwickeln.
In diesem Projekt untersuchen wir die Möglichkeit, mesoskopische Strukturen im zerebralen Kortex mit hochauflösenden Methoden der funktionalen Magnetresonanztomographie (fMRT) aufzulösen.
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